Herstel van normale slaap vermindert ophoping amyloid-beta in muismodel van ziekte van Alzheimer

1
NOVEMBER 3, 2021

Herstel van normale slaap vermindert ophoping amyloid-beta in muismodel van ziekte van Alzheimer
door Baylor College of Medicine


De witte lijn stelt een hypnogram voor dat aangeeft in welke toestand de hersenen zich tijdens uw slaap bevinden: actief waken, rustig waken, rapid eye movement (REM) slaap, of slow wave sleep (SWS). Bij normale dieren (en mensen) is het typisch om te schommelen tussen verschillende toestanden in de loop van uw slaaptijd. Activiteit van de thalamische reticulaire kern (TRN) is van cruciaal belang tijdens de slaap, omdat het helpt stabiele slaaptoestanden te handhaven en het patroon van neuronale activiteit bevordert dat ten grondslag ligt aan SWS. (Linksonder) Bij muizen en patiënten met de ziekte van Alzheimer (AD) is de activiteit van de TRN echter lager dan normaal. Wanneer de TRN niet actief is, wordt de slaap gefragmenteerd. Bovendien wordt er minder tijd doorgebracht in SWS, de diepe herstellende slaap waarin de hersenen gifstoffen en metabolieten opruimen die gedurende de dag zijn geproduceerd. Na verloop van tijd leiden de verminderde niveaus van SWS tot accumulatie van de A-peptiden die plaques vormen die in verband worden gebracht met AD, en bijdragen aan de ziekteprogressie. (Rechtsonder) Therapeutische activering van de TRN in AD muizen herstelde het behoud van slaap en verbeterde SWS, waardoor de slaappatronen van de muizen effectief werden genormaliseerd. Het activeren van de TRN elke dag wanneer de muizen gingen slapen leidde tot een aanhoudende verbetering van de slaap, en verminderde de accumulatie van plaques in de hersenen, waardoor de ziekteprogressie effectief vertraagd werd. Credit: Jeannie Chin en Rohan Jagirdar

Meerdere studies bij mensen en muismodellen tonen aan dat slaapstoornissen het risico op de ziekte van Alzheimer (AD) verhogen door de ophoping van ziekterelevante eiwitten zoals amyloid-beta (A-beta) in de hersenen te verhogen. In de huidige studie ontdekte een team onder leiding van onderzoekers van Baylor College of Medicine dat, in een diermodel van de ziekte van Alzheimer, het herstellen van een normale slaap door de activiteit van de thalamische reticulaire kern (TRN), een hersengebied dat betrokken is bij het handhaven van een stabiele slaap, de ophoping van A-beta plaques in de hersenen verminderde.

De studie, gepubliceerd in het tijdschrift Science Translational Medicine, suggereert dat de TRN niet alleen een voorheen onvermoede stuwende rol kan spelen in de symptomen die gepaard gaan met de ziekte van Alzheimer, maar ook dat het herstellen van de normale activiteit ervan een potentiële therapeutische benadering zou kunnen zijn voor deze ernstige aandoening.

De TRN is stil in AD

"Onze interesse in het bestuderen van de TRN in de context van de ziekte van Alzheimer begon toen we in een diermodel waarnamen dat de TRN-activiteit over het algemeen verminderd was in vergelijking met de TRN-activiteit van dieren zonder de aandoening," aldus corresponderend auteur Dr. Jeannie Chin, universitair hoofddocent neurowetenschappen aan Baylor.

Wanneer we slapen, is de TRN in het algemeen actiever dan wanneer we wakker zijn, legde Chin uit. Deze verhoogde TRN activiteit vermindert de perceptie van perifere zintuiglijke informatie. Bijgevolg zijn we ons in onze slaap meestal niet bewust van geluiden, lichten en andere sensaties, wat ons helpt om een goede nachtrust te krijgen.

"Toen we vaststelden dat de TRN in ons diermodel minder actief was dan bij dieren zonder de aandoening, onderzochten we de mogelijkheid dat een stille TRN een reden zou kunnen zijn voor de slaaponderbrekingen die vaak voorkomen bij mensen met de ziekte van Alzheimer," zei eerste auteur Dr. Rohan Jagirdar, een instructeur in het Chin lab.


In de hersenen van muizen en mensen met de ziekte van Alzheimer (AD) stapelen amyloïde plaques zich op, zoals hier te zien is in de hersenen van AD-muizen. Het activeren van een specifiek deel van de hersenen genaamd de thalamische netvormige kern (TRN) bij muizen met de ziekte van Alzheimer verminderde de fragmentatie van de slaap en verhoogde de langzame slaap, de diepe herstellende slaap waarin de hersenen gifstoffen en metabolieten opruimen die gedurende de dag zijn geproduceerd. Het activeren van de TRN elke dag wanneer de muizen gingen slapen leidde tot een aanhoudende verbetering van de slaap, en verminderde de ophoping van plaques in de hersenen, effectief vertragend de ziekteprogressie. Credit: Rohan Jagirdar

De onderzoekers begonnen met te bepalen of hun muizen met de ziekte van Alzheimer vaker wakker werden dan muizen zonder de ziekte tijdens normale slaapuren. Met behulp van een draadloos systeem om de hersenactiviteit van de dieren te registreren, ontdekten de onderzoekers dat de muizen met Alzheimer inderdaad 50% vaker wakker werden dan muizen zonder Alzheimer. Bovendien kregen de Alzheimer muizen minder dan de normale hoeveelheid slow wave slaap, de diepe herstellende slaap waarin afvalstoffen en metabolieten uit de hersenen worden verwijderd. Dit werd waargenomen in de vroege stadia van de ziekteprogressie, voordat de dieren geheugenstoornissen ontwikkelden.

"Deze bevinding is relevant voor de menselijke conditie, omdat onderzoek heeft aangetoond dat slaapfragmentatie en andere slaapstoornissen bij cognitief normale mensen geassocieerd zijn met een verhoogd risico op de ziekte van Alzheimer," zei Chin. "Toen AD muizen ouder werden, tot ongeveer drie tot vijf maanden, bleef hun slaap verstoord en presenteerden ze zich ook met geheugen tekorten."

Stille TRN gekoppeld aan A-beta plaque belasting

In het AD-diermodel begonnen meetbare niveaus van A-beta in de hersenen te verschijnen wanneer de muizen ongeveer één maand oud waren en begonnen zich af te zetten in plaques tegen ongeveer zes maanden oud.

"We onderzochten of de slaapfragmentatie en de vermindering van de trage slaap die we waarnamen in ons AD muismodel geassocieerd kon worden met de accumulatie van A-beta in latere stadia, door muizen van zes tot zeven maanden oud te onderzoeken," zei Jagirdar. "We ontdekten dat de omvang van de slaapfragmentatie direct gerelateerd was aan de plaquebelasting in de hersenen van zes maanden oude AD-muizen."

Al met al tonen deze bevindingen aan dat AD muizen verstoringen in de slaap vertonen die van invloed kunnen zijn op de ophoping van eiwitten die betrokken zijn bij de ziekteprogressie.

Bovendien analyseerden Chin, Jagirdar en hun collega's postmortale weefsels van patiënten die ofwel de ziekte van Alzheimer hadden, ofwel een milde cognitieve stoornis, ofwel geen van deze aandoeningen. Zij ontdekten dat, zoals zij in het muismodel hadden gevonden, neuronen in de TRN van Alzheimerpatiënten tekenen vertoonden dat zij minder actief waren in vergelijking met de controles. Ook vertoonden de hersenen van AD patiënten met de minst actieve TRN de hoogste A-beta plaque afzetting. Deze bevindingen ondersteunen de mogelijkheid van een verband tussen verminderde TRN activiteit en verhoogde accumulatie van ziekte-veroorzakende eiwitten bij AD.


De afbeelding toont een specifiek gebied in de hersenen, de thalamische reticulaire kern (TRN, in rood), dat minder actief is bij muizen en patiënten met de ziekte van Alzheimer (AD). Het activeren van de TRN bij muizen met AD verminderde de fragmentatie van de slaap en verhoogde de langzame slaap, de diepe herstellende slaap waarin de hersenen gifstoffen en metabolieten, geproduceerd gedurende de dag, opruimen. Het activeren van de TRN elke dag wanneer de muizen gingen slapen leidde tot een aanhoudende verbetering van de slaap, en verminderde de ophoping van plaques in de hersenen, waardoor de progressie van de ziekte effectief werd vertraagd. Credit: Rohan Jagirdar



Zou het reactiveren van TRN de aandoening kunnen verbeteren?

Met behulp van een chemogenetisch systeem, een technologie die het mogelijk maakt specifieke cellen chemisch te activeren, activeerde het team TRN-neuronen in het diermodel. Na een enkele ronde van chemogenetische activering van de TRN werden de AD-muizen minder vaak wakker en brachten ze meer tijd door in de trage-golfslaap, tekenen van verbeterde slaapactiviteit.

"Het was opwindend om te zien dat, na een maand lang dagelijks chemogenetische activering van de TRN, de AD muizen een aanhoudende activering van TRN neuronen vertoonden, consistente verbeteringen in slaap en, opmerkelijk genoeg, een verminderde accumulatie van A-beta," zei Chin.

De onderzoekers wijzen erop dat, hoewel deze benadering slaapstoornissen en A-beta afzetting lijkt te verbeteren in dit muismodel van de ziekte van Alzheimer, niet alle slaapstoornissen de TRN betreffen.

"Slaapstoornissen worden geassocieerd met een aantal aandoeningen en komen voort uit verschillende oorzaken," legde Jagirdar uit. "Targeting van de TRN is misschien niet zo effectief als de slaapstoornissen te wijten zijn aan niet-gerelateerde oorzaken, zoals obstructieve slaapapneu of rustelozebenensyndroom."

"Onze bevindingen ondersteunen dat selectieve activering van de TRN een veelbelovende therapeutische interventie is om slaapstoornissen te verbeteren en de accumulatie van A-beta in AD te vertragen," zei Chin.
Groet RuudJ
Medewerker AV-Kenniscentrum
ADEM BEWUST, WANT HET LEVEN DUURT MAAR KORT.
Bent u al lid van onze Apneuvereniging? €32,50 / Incasso €30,00/Jaar
Word lid en ontvang 4X het Apneu Magazine + 10X het Apneu bulletin per jaar