5 FEBRUARI 2024
Doorbraak in het begrijpen van de oorzaak van een zeldzame en levensbedreigende aandoening gerelateerd aan slaapapneu
door Ben-Gurion Universiteit van de Negev
Grafische samenvatting. Krediet: EMBO Journal (2024). DOI: 10.1038/s44318-023-00018-9
Prof. Gad Vatine van Ben-Gurion University (BGU) of the Negev en Dr. Avraham Ashkenazi van Tel Aviv University zijn opkomende hoofdonderzoekers. Vatine is een expert in het bestuderen van zeldzame aandoeningen met behulp van patiëntspecifieke stamcellen en Ashkenazi is een expert op het gebied van tri-nucleotide herhalingen en eiwitverwijderingsroutes.
Hoewel ze normaal gesproken niet aan dezelfde ziekten werken, vroeg de Yad Laneshima patiëntenorganisatie hen om samen te werken om behandelingen te vinden voor het centraal congenitaal hypoventilatiesyndroom (CCHS), dat ervoor zorgt dat jonge kinderen stoppen met ademen zodra ze in slaap vallen. Dit betekent dat als ze in slaap vallen zonder ademhalingsondersteuning, ze zullen stikken.
Prof. Vatine en Dr. Ashkenazi waren geïntrigeerd door de uitdaging en begonnen een samenwerking die belangrijke nieuwe informatie heeft opgeleverd over de oorzaak van CCHS, wat zou kunnen leiden tot toekomstige behandelingen. Hun bevindingen zijn vorige maand gepubliceerd in The EMBO Journal.
CCHS wordt veroorzaakt door een mutatie in het PHOX2B-gen, een belangrijke transcriptiefactor in de ontwikkeling van het autonome zenuwstelsel (ANS), een systeem dat niet-vrijwillige lichaamsfuncties zoals ademhaling, spijsvertering en hartslag regelt. PHOX2B en acht andere nucleaire eiwitten die verschillende neurale aandoeningen veroorzaken, hebben een polyalanine tractus. Bij deze aandoeningen veroorzaakt een mutatie die het polyalanine kanaal uitbreidt de ziekte.
Promovendi Fatima Amer-Sarsour uit het lab van Ashkenazi en Daniel Falik uit het lab van Vatine identificeerden een polyalanine die ook aanwezig is in een van de enzymen van het ubiquitine-overdrachtssysteem. Profs. Aaron Ciechanover en Avram Hershko uit Israël, samen met Prof. Irwin Rose, kregen in 2004 de Nobelprijs voor Scheikunde "voor de ontdekking van ubiquitine-gemedieerde eiwitafbraak".
In een gezonde toestand is deze polyalanine-strook nodig voor herkenning door enzymen, waardoor ubiquitine op de juiste manier naar doeleiwitten kan worden overgebracht, zoals eiwitten die betrokken zijn bij de neurale ontwikkeling, waardoor hun afbraak wordt geregeld. Bij een ziekte zoals CCHS ontdekten de onderzoeksteams van Vatine en Ashkenazi dat de uitbreidingsmutatie van het polyalanine-traject in PHOX2B (en in andere polyalanine-ziekteveroorzakende eiwitten) een afwijkende interactie veroorzaakt met het polyalanine-herkennend enzym van het ubiquitine-overdrachtssysteem. Deze interactie verstoort de juiste overdracht van ubiquitine naar neurale eiwitten, waardoor de ubiquitaire normale functies worden geremd, wat leidt tot celdood en uiteindelijk het ontstaan van CCHS.
Om deze ontdekking klinisch relevant te maken, gebruikte het Vatine-lab van het onderzoekscentrum Regenerative Medicine and Stem Cell (RMSC) van BGU patiëntspecifieke stamcellen, geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's) genoemd. Ze gebruikten een techniek genaamd herprogrammeren, ontwikkeld door de Japanse Nobelprijswinnaar Shinya Yamanaka.
Met deze techniek kunnen gemakkelijk toegankelijke cellen (zoals bloedcellen of huidcellen) "terug in de tijd" worden genomen om identiek te worden aan embryonale stamcellen (ESC's). In tegenstelling tot ESC's worden iPSC's gegenereerd zonder embryo's te vernietigen en kunnen ze van elk individu worden gemaakt. De iPSC's van CCHS-patiënten werden vervolgens gedifferentieerd in PHOX2B-expressieve cellen van het ANS, waardoor het ziektemechanisme in de meest kwetsbare zenuwcellen van de patiënt zichtbaar werd.
Daniel Falik legt uit: "Door gebruik te maken van gepersonaliseerde, geavanceerde technologieën hebben we inzichten ontdekt die de weg kunnen vrijmaken voor belangrijke vooruitgang in de behandeling van de ziekte."
Fatima Amer-Sarsour voegt hieraan toe: "Ik ben erg blij met de vooruitgang die we hebben geboekt bij het identificeren van defecte pathways in CCHS, omdat dit spannende onderzoekswegen opent om de ontwikkeling en functie van het ANS te onderzoeken."
Prof. Vatine en Dr. Ashkenazi zijn erg enthousiast over het potentieel van deze baanbrekende ontdekking. "Nu we weten wat er fout gaat in de neuronen van CCHS-patiënten, kunnen we modaliteiten gaan ontwikkelen om dit te verhelpen met als doel de neuronoverleving te bevorderen, waardoor de levenskwaliteit van de patiënten zal verbeteren," bevestigen ze.
More information: Fatima Amer-Sarsour et al, Disease-associated polyalanine expansion mutations impair UBA6-dependent ubiquitination, The EMBO Journal (2024). DOI: 10.1038/s44318-023-00018-9
Provided by Ben-Gurion University of the Negev